Lo que realmente sabemos sobre uno de los medicamentos más estudiados en la prevención del cáncer
Durante años, la metformina ha sido considerada simplemente un medicamento para controlar la glucosa. Es uno de los fármacos más utilizados para la diabetes tipo 2 y también se prescribe en algunas personas con resistencia a la insulina y otras alteraciones metabólicas.
Sin embargo, en las últimas dos décadas apareció una pregunta que despertó enorme interés científico:
¿Podría la metformina también proteger contra el cáncer?
La pregunta no surgió de una moda. Surgió de observaciones epidemiológicas, experimentos celulares, estudios en animales y, posteriormente, ensayos clínicos.
El resultado es una historia mucho más compleja.
La metformina sí tiene mecanismos biológicos capaces de frenar procesos relacionados con el cáncer. En determinados estudios también se ha asociado con una menor incidencia de algunos tumores. Pero cuando los investigadores han intentado demostrar que administrar metformina a pacientes con cáncer mejora directamente su supervivencia, los resultados han sido mucho menos contundentes.
Por eso, actualmente la conclusión más prudente es:
La metformina es un fármaco con potencial actividad antitumoral, pero no está demostrado que sea un tratamiento anticancerígeno general.
- ¿De dónde salió la idea?
La historia comenzó, en buena medida, con estudios observacionales en personas con diabetes.
Los investigadores observaron que algunos pacientes diabéticos que tomaban metformina parecían desarrollar determinados tipos de cáncer con menor frecuencia que quienes utilizaban otros tratamientos.
La observación fue llamativa.
Posteriormente aparecieron estudios que relacionaban el uso de metformina con menor riesgo de cáncer de:
* hígado;
* páncreas;
* colon y recto;
* endometrio;
* mama;
* algunos cánceres de cabeza y cuello;
* y posiblemente otros tumores.
Pero aquí aparece un problema fundamental de la investigación médica.
Que dos cosas ocurran al mismo tiempo no significa que una sea la causa de la otra.
Una persona que toma metformina puede tener características diferentes de otra que no la toma: peso, niveles de glucosa, alimentación, actividad física, acceso a atención médica, gravedad de la diabetes, otros medicamentos, etc.
Por eso, los estudios observacionales sirven para generar una hipótesis, pero no son suficientes para demostrar que la metformina previene el cáncer.
- ¿Por qué podría tener un efecto contra el cáncer?
La explicación más interesante está en el metabolismo.
El cáncer no solamente es una enfermedad de células que se dividen sin control. Las células tumorales también modifican profundamente la manera en que obtienen y utilizan energía.
La metformina modifica algunas de esas rutas metabólicas.
AMPK: uno de los mecanismos principales
Uno de los efectos conocidos de la metformina es la modificación del metabolismo energético celular y la activación de una vía denominada AMPK en determinados tejidos y circunstancias.
AMPK funciona, simplificando mucho, como un sensor energético de la célula.
Cuando una célula detecta que tiene poca energía, activa mecanismos para ahorrar y reorganizar recursos.
Esto puede tener consecuencias importantes para una célula cancerosa, que necesita enormes cantidades de energía y materiales para crecer y dividirse.
- La vía mTOR
Otro mecanismo particularmente interesante es mTOR.
mTOR es una de las principales vías celulares relacionadas con:
* crecimiento;
* producción de proteínas;
* metabolismo;
* proliferación celular.
Cuando esta vía está demasiado activa, puede favorecer el crecimiento de determinados tumores.
La activación de AMPK puede inhibir determinadas señales relacionadas con mTOR.
En términos sencillos: la metformina puede hacer que determinadas células reciban señales metabólicas menos favorables para crecer.
Pero esto no significa que la metformina “mate el cáncer”.
Ese salto sería científicamente incorrecto.
- La insulina también puede ser importante
Aquí aparece probablemente uno de los aspectos más interesantes.
La metformina disminuye la producción de glucosa por el hígado y mejora la sensibilidad a la insulina.
Como consecuencia, en determinadas personas puede disminuir la concentración de insulina circulante.
¿Por qué podría importar esto?
Porque la insulina no solamente participa en el control de la glucosa.
También tiene funciones relacionadas con señales de crecimiento celular.
La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina están relacionadas con alteraciones de vías como: insulina → IGF-1 → PI3K/AKT/mTOR
Estas vías pueden favorecer proliferación y supervivencia celular.
Por eso existe una hipótesis: parte del posible efecto anticancerígeno de la metformina podría no producirse directamente sobre el tumor, sino indirectamente al mejorar el metabolismo de todo el organismo.
Esto es especialmente interesante en personas con obesidad, resistencia a la insulina o hiperinsulinemia.
- Entonces, ¿la metformina mata células cancerosas?
En laboratorio, sí puede hacerlo bajo determinadas condiciones.
Se han realizado miles de experimentos utilizando células tumorales y modelos animales.
En algunos de ellos, la metformina:
* disminuye proliferación celular;
* modifica el metabolismo de las células tumorales;
* aumenta determinadas señales relacionadas con muerte celular;
* reduce algunas vías de crecimiento;
* puede modificar el microambiente tumoral;
* y puede aumentar la sensibilidad de determinados tumores a otros tratamientos.
El problema es que la concentración de metformina necesaria para producir algunos de estos efectos en células aisladas puede ser mucho mayor que las concentraciones que normalmente se alcanzan en el organismo de una persona que toma el medicamento.
Este es un punto crucial.
Un medicamento puede destruir células cancerosas en una placa de laboratorio y, sin embargo, no funcionar como tratamiento contra el cáncer cuando se administra a seres humanos.
Ha ocurrido muchas veces en la historia de la oncología.
- ¿Y qué dicen los estudios en seres humanos?
Aquí es donde la historia cambia.
Los estudios observacionales frecuentemente han encontrado asociaciones favorables.
Pero los ensayos clínicos controlados, que proporcionan evidencia mucho más sólida, no han demostrado de manera consistente que la metformina sea un tratamiento contra el cáncer.
Uno de los ejemplos más importantes es el cáncer de mama.
El estudio MA.32
El ensayo canadiense NCIC CTG MA.32 fue uno de los estudios más importantes para responder esta pregunta.
Incluyó aproximadamente 3,600 mujeres con cáncer de mama temprano sin diabetes.
Las participantes recibieron metformina o placebo además de su tratamiento oncológico convencional.
El resultado principal fue negativo: la metformina no mejoró de manera significativa la supervivencia libre de enfermedad en la población general estudiada.
Este estudio fue particularmente importante porque ayudó a demostrar que las asociaciones observadas en estudios epidemiológicos no necesariamente significaban que la metformina fuera un tratamiento contra el cáncer.
Sin embargo, aparecieron señales interesantes en determinados subgrupos, especialmente en tumores HER2 positivos, que continúan siendo objeto de investigación.
Esto ilustra perfectamente el estado actual de la ciencia: la metformina puede tener efectos diferentes dependiendo del tipo de tumor y de las características metabólicas del paciente.
- ¿Podría prevenir el cáncer?
Aquí debemos separar dos preguntas.
Pregunta 1:
¿Las personas que toman metformina presentan en algunos estudios menos cáncer?
Sí.
Pregunta 2:
¿Está demostrado que dar metformina a una persona sana evita que desarrolle cáncer?
No.
No tenemos evidencia suficiente para recomendar metformina como medicamento general de prevención del cáncer.
Esto es fundamental.
No sería correcto decir: “Toma metformina porque previene el cáncer”.
La evidencia científica actual no permite afirmarlo.
- El cáncer de colon
El cáncer colorrectal es uno de los tumores donde la relación con la metformina ha despertado especial interés.
Diversos estudios observacionales han encontrado una menor incidencia de cáncer colorrectal entre personas con diabetes que utilizan metformina.
Además, existen estudios que han investigado si la metformina puede modificar lesiones precursoras, como los adenomas.
Los resultados son prometedores pero no suficientemente uniformes como para convertir a la metformina en una estrategia estándar de prevención.
Por tanto: interesante científicamente, pero todavía no demostrada como prevención clínica.
- Cáncer de hígado
La relación es particularmente interesante porque la diabetes tipo 2, la obesidad y el hígado graso metabólico están relacionados con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.
La metformina puede mejorar algunos de los trastornos metabólicos que participan en ese proceso.
Diversos estudios observacionales han encontrado una asociación entre su uso y menor riesgo de cáncer hepático.
Pero nuevamente aparece el mismo problema: las personas que toman metformina no son necesariamente comparables con quienes no la toman.
Por eso, aunque la señal científica es interesante, no podemos convertir una asociación en una recomendación de tratamiento.
- Cáncer de páncreas
También se ha estudiado mucho.
Algunos estudios observacionales han sugerido menor riesgo o mejor pronóstico entre determinados pacientes que toman metformina.
Otros estudios no han encontrado un beneficio claro.
Además, el cáncer pancreático tiene una biología extraordinariamente compleja.
Por ahora, la evidencia no permite decir que la metformina prevenga o trate de manera comprobada el cáncer pancreático.
- Cáncer de próstata
La investigación también ha sido extensa.
Existen estudios que han encontrado asociaciones entre metformina y:
* menor incidencia;
* menor progresión;
* o menor mortalidad por cáncer de próstata.
Pero otros análisis no han confirmado de manera consistente esos resultados.
La posible explicación podría estar relacionada con el metabolismo, la insulina y las características particulares del tumor.
Es otro campo donde la hipótesis es interesante, pero la evidencia clínica definitiva todavía no existe.
- Cáncer de endometrio
Este es otro tumor particularmente interesante porque la obesidad y la resistencia a la insulina están fuertemente relacionadas con su desarrollo.
La metformina puede mejorar ambos aspectos metabólicos.
Además, existen mecanismos celulares mediante los cuales podría afectar directamente a células endometriales tumorales.
Por eso ha sido estudiada tanto como prevención como tratamiento complementario.
Pero, de nuevo, los estudios no han producido evidencia suficiente para convertirla en tratamiento estándar contra el cáncer de endometrio.
- ¿Por qué los estudios parecen contradecirse?
Esta es probablemente la parte más importante para entender todo el asunto.
Supongamos que observamos a 100,000 personas con diabetes.
Una parte toma metformina y otra parte no.
Encontramos que quienes toman metformina tienen menos cáncer.
Podríamos pensar:
“La metformina protege contra el cáncer”.
Pero quizá las personas que toman metformina:
* tienen una diabetes menos avanzada;
* tienen diferentes características metabólicas;
* consultan más frecuentemente al médico;
* reciben otras intervenciones;
* tienen diferentes pesos corporales;
* tienen diferentes niveles de insulina;
* o simplemente pertenecen a un grupo diferente.
Eso se denomina confusión o confounding.
También existe otro problema:
El sesgo del tiempo inmortal
En algunos estudios observacionales, una persona tiene que sobrevivir determinado tiempo para ser clasificada como “usuaria de metformina”.
Esto puede crear artificialmente una aparente ventaja de supervivencia.
Por eso los estudios observacionales pueden producir resultados extraordinariamente atractivos que después no se reproducen en ensayos clínicos.
- ¿Qué pasa con la mortalidad por cáncer?
Algunos metaanálisis de estudios observacionales han encontrado menor mortalidad por cáncer entre usuarios de metformina.
Pero nuevamente, la mayor parte de esa evidencia tiene limitaciones.
Cuando se eliminan determinados sesgos, la magnitud del beneficio puede reducirse considerablemente.
Esto no significa que la metformina no tenga ningún efecto.
Significa que todavía no sabemos cuánto del beneficio observado es causado directamente por el medicamento y cuánto se debe a las características de las personas que lo utilizan.
- Una posibilidad particularmente interesante: metabolismo y cáncer
Aquí puede estar una de las claves del futuro.
Durante mucho tiempo pensamos en el cáncer fundamentalmente como una enfermedad genética.
Hoy sabemos que también es una enfermedad profundamente relacionada con el metabolismo.
Las células cancerosas necesitan:
* glucosa;
* aminoácidos;
* lípidos;
* oxígeno;
* energía;
* y señales de crecimiento.
La obesidad y la resistencia a la insulina generan un entorno metabólico que puede favorecer determinados procesos relacionados con el cáncer.
Por eso, quizá la metformina no sea un “antibiótico contra el cáncer”, por decirlo de una manera sencilla.
Podría actuar más bien como un modificador metabólico del entorno en el que aparece y evoluciona el cáncer.
Esta idea es científicamente muy atractiva.
- ¿Puede hacer que la quimioterapia funcione mejor?
Esta posibilidad también se investiga.
En laboratorio, la metformina puede aumentar la sensibilidad de algunas células tumorales a determinados tratamientos.
Se han realizado estudios clínicos combinando metformina con:
* quimioterapia;
* radioterapia;
* terapias hormonales;
* terapias dirigidas;
* inmunoterapia.
Los resultados han sido variables.
Hasta ahora no existe evidencia suficiente para afirmar que la metformina deba añadirse rutinariamente a los tratamientos oncológicos.
- ¿Y la inmunoterapia?
Es un campo relativamente nuevo.
El metabolismo de las células tumorales afecta también al sistema inmunitario.
La metformina puede modificar determinados componentes del metabolismo celular y, en modelos experimentales, puede influir sobre el microambiente inmunológico del tumor.
Esto ha generado interés en combinarla con inhibidores de puntos de control inmunitario, como los tratamientos anti-PD-1/PD-L1.
Pero nuevamente: una hipótesis prometedora no equivale todavía a un tratamiento demostrado.
- ¿Qué dicen las autoridades médicas?
Las principales guías oncológicas no consideran actualmente la metformina un medicamento anticancerígeno general.
La metformina continúa teniendo como indicación principal el tratamiento de alteraciones metabólicas, especialmente la diabetes tipo 2.
Cuando se utiliza en investigaciones oncológicas, normalmente se estudia como tratamiento complementario o experimental, no como sustituto de cirugía, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o tratamientos dirigidos.
Esto es una distinción fundamental.
- Entonces, ¿por qué sigue investigándose tanto?
Porque reúne varias características extraordinariamente interesantes.
Es un medicamento:
* antiguo;
* barato;
* ampliamente disponible;
* relativamente conocido;
* con décadas de experiencia clínica;
* capaz de modificar el metabolismo;
* y con mecanismos biológicos que podrían ser relevantes para el cáncer.
Además, si una pequeña parte de sus efectos antitumorales se confirmara en determinados grupos de pacientes, podría convertirse en una herramienta complementaria de enorme interés.
Pero la investigación debe responder una pregunta mucho más específica: ¿En qué cáncer, en qué paciente y en qué momento podría funcionar?
Es posible que la respuesta final no sea “la metformina previene el cáncer”.
Puede ser algo mucho más preciso: “La metformina beneficia a determinados pacientes con determinados tumores y determinadas características metabólicas.”
- Una cuestión que suele pasar desapercibida
La diabetes tipo 2 y la obesidad están relacionadas con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer.
Por tanto, cuando la metformina mejora el control metabólico de una persona, podría existir un beneficio indirecto.
Esto hace difícil separar dos efectos: el efecto directo de la metformina sobre el tumor de el efecto de mejorar el metabolismo de la persona.
Ambos podrían existir simultáneamente.
- ¿La metformina debería tomarla una persona que no tiene diabetes para prevenir cáncer?
Con la evidencia disponible, no.
No existe una recomendación general para que una persona sana tome metformina exclusivamente para prevenir cáncer.
Además, no es un medicamento completamente inocuo.
Puede producir:
* náuseas;
* diarrea;
* dolor o malestar abdominal;
* pérdida de apetito;
* alteraciones gastrointestinales.
Y con tratamientos prolongados puede contribuir a una disminución de vitamina B12 en algunas personas.
Existe también un riesgo muy poco frecuente pero grave denominado acidosis láctica, especialmente cuando existen determinadas condiciones médicas que favorecen su aparición.
Por eso no tiene sentido convertir un medicamento potencialmente útil en una especie de “vitamina anticáncer”.
- Una conclusión importante sobre la investigación
Si observamos toda la evidencia como una pirámide, podemos resumirla así:
Laboratorio
Evidencia bastante fuerte de mecanismos antitumorales.
↓
Animales
Resultados prometedores en diferentes modelos.
↓
Estudios observacionales en humanos
Numerosas asociaciones con menor incidencia o mortalidad de determinados cánceres.
↓
Ensayos clínicos
Resultados mucho más variables y, en general, insuficientes para considerar la metformina un tratamiento anticancerígeno estándar.
Esta diferencia entre los niveles de evidencia es exactamente lo que debemos tener presente.
- Entonces, ¿es anticancerígena o no?
La respuesta más científica sería:
Tiene propiedades potencialmente anticancerígenas, pero todavía no está demostrado que sea un medicamento anticancerígeno clínicamente útil de manera general.
No son frases contradictorias.
Una sustancia puede tener actividad antitumoral en determinadas circunstancias sin convertirse automáticamente en un medicamento contra el cáncer.
La aspirina, por ejemplo, también tiene investigaciones muy interesantes en prevención de determinados cánceres, pero eso no significa que deba administrarse indiscriminadamente a toda la población.
Con la metformina ocurre algo parecido.
- ¿Qué es lo verdaderamente prometedor?
Probablemente no sea la idea de: “metformina contra cáncer”.
La idea más interesante es: “metabolismo contra cáncer”.
Cada vez entendemos mejor que factores como:
* resistencia a la insulina;
* hiperinsulinemia;
* obesidad;
* inflamación crónica;
* alteraciones metabólicas;
* y disponibilidad de nutrientes pueden influir en el desarrollo y comportamiento de determinados tumores.
La metformina es una de las herramientas que permiten estudiar esa relación.
Por eso continúa siendo objeto de investigación.
Conclusión
La metformina no puede considerarse actualmente una cura ni un tratamiento general contra el cáncer.
Sin embargo, tampoco sería correcto decir que la relación entre metformina y cáncer es un mito.
Existe una base biológica importante.
En laboratorio, la metformina puede interferir con rutas celulares relacionadas con el crecimiento tumoral. En animales existen resultados interesantes y numerosos estudios epidemiológicos han encontrado asociaciones entre su utilización y menor riesgo o mortalidad por algunos cánceres.
El problema aparece cuando llegamos a los ensayos clínicos.
Los resultados no han confirmado de manera general que administrar metformina a pacientes con cáncer mejore su supervivencia. El gran ensayo MA.32 en cáncer de mama, por ejemplo, no demostró un beneficio global de la metformina.
Por eso, la posición científica más responsable actualmente es:
La metformina es un medicamento metabólico con propiedades antitumorales potenciales y una investigación oncológica muy prometedora, pero todavía no es un medicamento anticancerígeno establecido.
Y quizá la pregunta más interesante para los próximos años no sea:
“¿La metformina cura el cáncer?”
sino:
“¿Qué tipos de cáncer, en qué pacientes y bajo qué condiciones metabólicas pueden responder a la metformina?”
Esa es una pregunta mucho más cercana a donde se encuentra actualmente la investigación científica.
Fuentes y literatura científica de referencia
* Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005;330:1304.
* Pollak M. Metformin and other biguanides in oncology: advancing the research agenda. Cancer Discovery. 2016.
* Pollak M. Investigating metformin for cancer prevention and treatment: the questions remain. Nature Reviews Cancer. Literatura de revisión sobre metabolismo y cáncer.
* Goodwin PJ et al. Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022.
* Cazzaniga M, Bonanni B. Relationship between metabolic disorders and cancer; investigación sobre metformina y prevención oncológica.
* Heckman-Stoddard BM et al. Metformin for breast cancer prevention and treatment: investigación clínica y traslacional del National Cancer Institute.
* American Cancer Society / National Cancer Institute. Revisiones sobre diabetes, metabolismo, metformina y cáncer.
* Revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados en Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology, Cancer Research, Nature Reviews Cancer y otras revistas oncológicas sobre metformina y riesgo de cáncer.